RmYN02和代表性冠状病毒RBD结构的同源建模和结构比较。

　　研究发现，RmYN02 RBD中的氨基酸缺失在受体结合位点附近形成了两个比HCoV-19 RBD短的环。重要的是，在SARS-CoV、HCoV-19、RaTG13、穿山甲/MP789/2019、穿山甲/GX/P5L/2017的外子域（external subdomain ）

　　保守的二硫键在RmYN02中缺失了。研究团队推测，这些缺失可能导致构象变化，从而减少RmYN02 RBD与ACE2的结合，甚至导致不结合。

　　当然也有可能的一种情况是，包括RmYN02、ZXC21和ZC45在内的环缺失的SARS相关冠状病毒，使用了一种我们目前未知的受体。

　　值得一提的是，此前有研究认为，RBD中的6个氨基酸残基（L455、F486、Q493、S494、N501和Y505）是HCoV-19与ACE2有效受体结合的主要决定因素。与同源建模一致，穿山甲/MP789/2019在所有6个位置上都具有与HCoV-19相同的氨基酸残基。相比之下，RaTG13、RmYN02和RmYN01与HCoV-19均只在1个位置上有相同的氨基酸残基。

　　研究团队认为，这种进化模式是重组和自然选择的复杂结合的表现。

　　系统发育树：a全长基因组；b、S基因；c、RBD ；d、RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）。

　　研究团队还对RmYN02、RaTG13、HCoV-19和穿山甲中的蝙蝠冠状病毒进行了系统发育分析。与先前的研究相符，穿山甲beta-CoVs形成两个亚型。然而，论文中提到，穿山甲是否是这些病毒的天然蓄水池，或者它们从蝙蝠或其他野生动物中独立获得，这都需要进一步验证。

　　更值得注意的是，在大多数病毒基因组中，RmYN02与HCoV-19的亲缘关系最近，尽管这两种病毒之间仍然有一段较长的分支距离。S基因树显示，HCoV-19离RaTG13较近，和RmYN02较远，这表明后者在S基因经历了重组。在RBD的系统发育树上，HCoV-19和pangolin-CoV/GD最密切相关，与蝙蝠病毒都较远，再次表明重组发生。最后，完整的RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）基因（在RNA病毒的系统发育分析中经常被使用）系统发育分析显示，RmYN02、RaTG13和HCoV-19形成了一个与穿山甲病毒完全不同的亚群。

　　HCoV-19是自然起源，可能通过重组获得

　　类似禽流感病毒（AIVs）血凝素（HA）蛋白的方式，冠状病毒的S蛋白在功能上分裂成两个亚基S1和S2。而在某些AIV亚型的剪切位点上插入多碱基氨基酸被认为与增强致病性有关。

　　值得注意的是，HCoV-19的特征之一即为在S1和S2的交界处有一个四氨基酸的插入，这在其他β冠状病毒的其他谱系中没有观察到过。这种被称为弗林蛋白酶剪切位点的插入是HCoV-19独有的，目前在所有检测的HCoV-19序列中都发现存在。

　　研究团队此番在RmYN02中S1和S2交界处也发现插入了三个残基PAA，他们认为这是非常重要的。“虽然HCoV-19插入的残基（以及由此产生的核苷酸）与RmYN02中的残基不同，但可以表明它们是一个独立的插入事件，它们在野生动物（蝙蝠）中出现强烈表明它们是自然起源的，可能是通过重组获得的。”

　　因此，这些数据有力地表明了HCoV-19的自然起源。

　　此外，研究团队再次确定了RmYN02的蝙蝠宿主为马来菊头蝠（Rhinolophus malayanus），和一种马来菊头蝠标本中获得的序列（GenBank accession MK900703 ）100%一致。

　　马来菊头蝠和中华菊头蝠都广泛分布于中国西南部和东南亚地区。论文中提到，一般来说，这些蝙蝠不会长距离迁移，群居性很强，很可能生活在同一个洞穴中，这可能会促进它们之间的病毒交换和重组的发生。

　　值得注意的是，科学家从肛门拭子中发现了RaTG13，从粪便中发现了RmYN02。因此，粪便是是蝙蝠将病毒传播给其他动物，特别是能够利用洞穴环境的物种的一种简单但可行的方法。

　　基于现有的数据，研究团队认为，HCoV-19可能来源于野生动物中多种自然发生的重组事件。来自蝙蝠的病毒可能提供了HCoV-19的基因骨架，与蝙蝠或其他野生动物的进一步重组事件则导致获得S蛋白、RBD和多碱基剪切位点。

　　病毒会在夏季消失吗

　　世界卫生组织卫生紧急项目执行主任迈克尔·瑞安6日在日内瓦表示，尚无证据显示新冠病毒会在夏季自行消失，当前各国应全力抗击新冠肺炎疫情。

　　瑞安当天在例行记者会上说：“我们尚不清楚新冠病毒在不同气候条件下如何活动和表现。”

　　他强调，必须假设新冠病毒在夏天仍具有传播能力。为此，各国必须抓紧行动，而不能指望新冠病毒会像流感病毒一样在夏天自行消失。

　　瑞安还说，疾病可能出现在地球上的任何角落。他呼吁各国切勿相互责备，而应尽全力抗击疫情，挽救生命。

　　最新数据：全球新冠肺炎病例接近10万例

　　世界卫生组织6日公布的最新数据显示，新冠肺炎全球确诊病例已达98192例，死亡病例达3380例，过去24小时又有4个国家报告了首例确诊病例。

　　世卫组织每日疫情报告显示，截至欧洲中部时间6日10时（北京时间6日17时），中国境外新冠肺炎病例较前一日增加2727例，达到17481例；死亡病例较前一日增加69例，达到335例。

　　全球范围内，新冠肺炎确诊病例比前一日增加2873例，达到98192例；死亡病例比前一日增加99例，达到3380例。

　　报告显示，过去24小时内，不丹、喀麦隆、塞尔维亚、南非报告了首例确诊病例。

　　另据美国约翰斯·霍普金斯大学发布的统计数据，截至美国东部时间6日8时（北京时间6日21时），全球新冠肺炎确诊病例超过10万例，达到100113例。

　　新冠病毒会攻击大脑

　　3月4日，首都医科大学附属北京地坛医院首次证实了新冠病毒攻击中枢神经系统的病例。医务人员对其患者脑脊液标本进行宏基因组二代测序，获得了SARS-CoV-2病毒基因组序列。

　　据报道，2月25日，56岁的许先生（新冠肺炎危重型、合并脑炎）终于走出北京地坛医院的大门。此前，新冠肺炎患者可合并急性呼吸窘迫综合征兆（ARDS）、心肌损害、凝血功能异常、肾脏损伤、肝脏损害等多脏器损害，尚未发现有中枢神经系统受累的报道，此病例在全球尚属首例。

　　消息一出，立刻引起广泛关注。很多民众内心甚为担忧，但更为困惑，病毒究竟是怎么攻击大脑中枢神经系统的，外在有哪些表现，具有怎样的科学意义？

　　神经系统症状有三类

　　报道中，许先生于1月24日以新冠肺炎、危重型、呼吸衰竭收入北京地坛医院，治疗过程出现颌面及口角频繁抽搐，伴持续呃逆等症状，通过基因测序证实其脑脊液中存在新冠病毒，临床诊断病毒性脑炎。

　　“事实上，病毒除了会攻击大脑中枢神经系统外，还会攻击周围神经系统。”5日，华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科主任胡波在接受科技日报记者独家专访时说。

　　胡波团队于2月25日发表了首份揭示新冠肺炎影响神经系统文章——《武汉新冠肺炎住院患者的神经系统表现：回顾性病例系列研究》。据她介绍，研究样本是从1月16日至2月19日的214名新冠肺炎确诊住院患者。其中，有88位重症患者和126位非重症患者。患者样本的平均年龄为52.7岁，有83例患者患有高血压、糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤等至少一种慢性疾病。

　　“超三成患者出现神经系统表现，重症患者中比例更高。”胡波说，神经系统症状主要有三类：一是中枢神经系统症状如头痛、头晕、意识障碍、急性脑血管疾病、癫痫等；二是周围神经系统症状如味觉减退、嗅觉减退、食欲减退、神经痛等；三是骨骼肌损伤。78名出现神经系统症状的患者中，53人中枢神经受损，19人周围神经受损，23人骨骼肌受损。对于中枢神经系统受损的患者，最常见的症状是头晕和头痛，分别有36例和28例。

　　“值得注意的是，有些患者首发症状就是神经系统，如面瘫，大脑出现幻觉等，有一位患者说自己大脑里总是出现川剧脸谱，而自己从没去过四川。”胡波说。

　　至于为什么许先生是全球首例中枢神经系统受累的新冠肺炎患者？胡波表示，这并不矛盾，因为她们所做的是描述型研究，虽然临床发现患者有这些症状，但由于在一线，受时间和救治条件所限，并没有对患者脑脊液做病毒检测。

　　系病毒穿过血脑屏障所致

　　“在三类神经系统表现中，出现中枢神经受损的比例最高。”胡波指出，新冠病毒可能通过血行或逆行神经元线路侵犯中枢神经系统，引起中枢神经系统的损伤。

　　胡波解释，神经系统症状可能与ACE2（血管紧张素转化酶2）有关。ACE2是新冠病毒的功能性受体，即病毒感染细胞的“入口”。这种受体在肺部组织和小肠组织较多，但在几乎所有器官的血管内皮细胞和平滑肌细胞上的表达也很丰富，包括神经系统和骨骼肌。而且，新冠病毒是RNA结构，不能单独复制，其需要和细胞表面受体结合进入细胞内完成复制，然后再释放出来。因此，病毒一旦进入血液循环就很容易传播到全身各系统，这可能是新冠病毒直接或间接引起神经系统症状的病理机制。

　　主持许先生救治工作的北京地坛医院ICU主任刘景院也表示，病毒对靶器官的直接损害以及因此而导致的全身炎症反应可能是新冠病毒感染人体后主要的致病机制。

　　“很多病毒，包括SARS、MERS以及登革热等，都有少量病人出现神经系统症状 ，这主要是病毒随着血液循环流到全身各处，穿过血脑屏障，从而攻击中枢神经系统引起的。”南方医科大学三级生物安全实验室主任赵卫说。

　　对临床救治有一定提示意义

　　“患者出现意识障碍，一定要考虑病毒有可能攻击中枢神经系统。”刘景院说。

　　胡波也认为，新冠病毒累及的主要器官为肺，实际上该病毒还可以累及神经系统、消化系统、泌尿系统、血液系统等多个系统，因此，早期以其他系统不适为首发症状时，往往容易误诊，延误治疗。

　　在研究中，胡波团队发现，与轻症患者相比，重症患者典型症状（发热45.5%，咳嗽34.1%等）并不多见，而中神经系统症状（45.5%）更为常见，其中不同程度的意识障碍14.8%，急性脑血管病达5.7%，肌肉损害19.3%，而这些往往与患者病情加重甚至死亡相关性更大。

　　因此，胡波强调，如果病人出现了神经系统症状，一定要警惕病毒感染的可能，神经系统出现症状，如凝血功能障碍、血小板病变，病人就会发生血管事件，从而导致死亡。

　　“不能只关注肺部，还要注意其他的病变，炎症反应激发的血管和凝血功能降低，如果引起重视，给予恰当的预防和治疗，如病人凝血时间延长，及时抗凝，把这个漏洞补起来，关键时刻就能挽救病人的生命。”胡波说，此外，医务人员也要警惕，如果一些病人首发症状是神经系统，诊断时千万不要忽略可能是病毒感染引起的，从而降低感染的风险。

　　确实，刘景院也提醒抗疫救治一线医护人员，在临床观察中，不乏有颈抵抗，病理征阳性，突发意识障碍甚至昏迷的病例存在，面对此类患者，需要警惕新冠病毒感染可累及中枢神经系统，及时进行脑脊液等相关检查，并完善脑脊液新冠病毒核酸及基因测序等工作，并积极处理相关神经系统并发症，从而进一步降低危重病人的病死率。